Действие разворачивается через шесть месяцев после событий Mass Effect 2. Древняя инопланетная раса Жнецов начала глобальное вторжение: они захватывают одну планету за другой, и в итоге под их натиском пала даже Земля. Вам предстоит взять на себя роль капитана Шепарда. Вы собираете союзников, модернизируете космический корабль «Нормандия SR-2» (сканируете планеты в поисках ресурсов и квестов), готовите галактику к финальной битве и принимаете решения, от которых зависит судьба Млечного Пути.