Спустя годы после прошлых приключений Дюк Нюкем стал мультимиллионером, жил в Лас-Вегасе, развлекался с близняшками-телеведущими и даже писал книгу. Но внезапно над городом появляется огромный инопланетный корабль. Пришельцы поначалу пытаются вести мирные переговоры, но Дюк не может не вмешаться.