Действие игры разворачивается в Лимбо-сити (англ. Limbo City). Главный герой — юноша по имени Данте, живущий в фургончике возле парка аттракционов. Однажды к нему приходит Кэт — неизвестная девушка со способностями медиума, которая предупреждает его о некой «опасности». После этого Данте попадает в Лимбо — искажённое демоническое отражение реального мира. Используя свои необычайные способности Данте уходит от преследования, а затем побеждает демона-охотника.
На следующий день, Данте и Кэт направляются в штаб-квартиру некой организации под названием «Порядок» (англ. The Order) под руководством некого Вергилия. Он объясняет брату, что они — последний барьер между людьми и демонами, не дающий последним поработить мир. Он просит Данте присоединиться к ним, дабы помочь им уничтожить демонов. Они отправляются в неизвестный особняк, исследуя который Данте узнаёт правду: Вергилий — его брат-близнец, а сами они — нефилимы, дети ангела и демона. Вергилий объяснил Данте, что когда-то давно была долгая борьба между ангелами и демонами. Самым могущественным из них был Мундус, а его правой рукой — Спарда. Но последний предал Мундуса, взаимно влюбившись в Еву. Этот поступок был оценён демонами как преступление против всей расы. Они убили Еву, а Спарду заключили в Аду, однако перед этим у них родились дети — Данте и Вергилий. В людском мире, Мундус известен как Кайл Райдер — владелец крупнейшего банка, который с помощью долгов держит под контролем весь мир. Также Мундус и его подручные «промывают мозги» людей через СМИ и отравляют их безалкогольным напитком с неким секретным ингредиентом. Узнав это, Данте одолело желание отомстить демонам за всё, и он присоединяется к Кэт и Вергилию.
С помощью Кэт, Данте удаётся пробраться на завод и убить Суккубшу — древнего демона, из соков которого и получали секретный компонент для напитка. Затем он направляется к башне телесети «RaptorNews». Там он получает новую способность, позволяющую ему использовать свою демоническую сущность для увеличения силы. Также он встречает друга отца — демона Финнеаса, который открывает Данте один секрет: у Мундуса есть наследник, которого вынашивает Лилит — владелица местного ночного клуба и «возлюбленная» Мундуса. Данте удаётся добраться до самой башни и убить телеведущего — Боба Барбаса, одного из приближённых Мундуса. Но при этом он узнаёт, что спецназ уже начал штурм штаб-квартиры, где находятся Кэт и Вергилий. Данте успевает добежать до штаб-квартиры прямиком перед штурмом. Двигаясь почти вровень со спецназом, но будучи в другом мире, он находит Кэт. Вместе они находят Вергилия в серверной. Пока Вергилий скачивает все данные с серверов, Данте отбивается от демонов. Однако спецназ уже почти пробрался внутрь. Братья вынуждены оставить Кэт и спастись бегством. Данте отправляется в ночной клуб, где подвергается атаке демонов. В итоге сама Лилит, с помощью своего ребёнка, пытается убить Данте. Однако Данте справляется с ней и берёт в заложники. Тем временем Мундус предлагает Вергилию сделку — отдать Кэт в обмен на Данте, но последний, в свою очередь, предлагает другой вариант — жизнь ребёнка Мундуса в обмен на Кэт.
Обмен происходит в доках Лимбо, а за всем «сверху» следит сам Мундус. Однако всё пошло не по плану: в процессе обмена Вергилий неожиданно убивает Лилит и её ребёнка. Обезумевший Мундус пытается убить троицу с помощью своих сил, однако им удаётся сбежать. Далее Кэт рассказывает об устройстве башни Мундуса. Пока Данте отвлекает внимание демонов, Вергилий пробирается внутрь, чтобы управлять всеми системами самому. Данте пробирается внутрь башни. С помощью Вергилия ему удаётся добраться до верха, где он и Вергилий взламывают систему безопасности и попадают в кабинет к Мундусу. Данте удаётся отвлечь Мундуса, вывев его из себя, из-за чего Мундус вышвыривает Данте из окна, после чего пытается убить его. Вергилий тем временем использует свой меч Ямато, чтобы закрыть портал в Ад, дающий силы Мундусу. Это приводит к слиянию миров (обычные люди начали видеть демонов). Вергилий спасает Данте, а последний сбрасывает Мундуса с крыши. После этого, Мундус принимает свою истинную форму, и братья вступают в последний бой с могущественным демоном, в котором с трудом одержали победу.
Данте, Кэт и Вергилий, стоя на крыше, смотрят на разрушенный город, понимая, что всё кончилось. Но в этот момент Вергилий раскрывает свои настоящие планы — он хочет править людьми вместо Мундуса, предлагая Данте разделить с ним власть. Данте в корне не согласен с позицией брата. Между ними происходит бой, в ходе которого Данте побеждает и чуть не убивает Вергилия. Однако Кэт вовремя останавливает Данте, и Вергилий отступает. Данте и Кэт стоят на крыше вдвоём и размышляют о будущем человечества.