Спустя пять лет после победы над Разрушителем в коре планеты Пандора был обнаружен новый ценный минерал, известный как эридиан. Могущественная корпорация «Гиперион» под предводительством Красавчика Джека захватила лунную базу и в конечном итоге оккупировала всю планету, лишив её эридиана. Однажды четверо искателей Хранилища попадают в ловушку, расставленную Джеком, но их спасает робот «КлэпТрап» и указывает путь к движению сопротивления, которое пытается положить конец режиму Гипериона.
Borderlands 2 , как и его предшественник , является шутером от первого лица, который включает в себя элементы создания персонажа, квесты и процедурной генерации контента из ролевых игр, в частности рогаликов , а также геймплей с транспортными средствами из современных шутеров. В сиквеле представлены четыре новых персонажа, воплощающих четыре класса, которые представляют различные специальные навыки и склонности к оружию. Накопленные очки опыта преобразуются в очки навыков, которые затем можно распределить по узлам одного из трех древ навыков, которые различаются для разных классов. Оружие различается не только по типу, скорости стрельбы или урону, оно также может наносить стихийный урон, который более или менее эффективен против определённых типов противников.
Игроки могут проходить испытания самостоятельно или заручиться помощью других игроков в кооперативном многопользовательском режиме. По сравнению с первой игрой, игровой мир больше не разделён на отдельные части, а стал непрерывно связанным. Неигровые персонажи теперь следуют собственному расписанию и планам, а не привязаны к своему положению постоянно.